Il 17 là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và phân loại IL-17

Interleukin-17 (IL-17) là họ cytokine tiền viêm, bao gồm sáu thành viên chính từ IL-17A đến IL-17F, do nhiều loại tế bào miễn dịch sản xuất. IL-17A và IL-17F là hai isoform có hoạt tính cao nhất, thường tồn tại dưới dạng homodimer hoặc heterodimer và đóng vai trò chủ đạo trong khởi phát và duy trì phản ứng viêm cấp và mạn tính. Các cytokine còn lại (B, C, D, E) có cấu trúc tương đồng nhưng khác biệt về biểu hiện và chức năng sinh học.

Phân loại IL-17 dựa trên tuần tự acid amin và ái lực với các thụ thể IL-17R. IL-17A và IL-17F có độ tương đồng chuỗi lên tới 50% và cả hai có thể liên kết với thụ thể IL-17RA/RC để kích thích tín hiệu NF-κB. IL-17C chủ yếu tác động qua IL-17RE, trong khi IL-17E (còn gọi là IL-25) qua IL-17RB kích thích phản ứng Th2. Sự đa dạng này cho phép IL-17 điều hòa nhiều ngưỡng miễn dịch khác nhau tại da, đường hô hấp và tiêu hóa.

Sự phân bố biểu hiện IL-17 và mức độ tham gia vào bệnh lý khác nhau tùy mô và ngữ cảnh: IL-17A/F đóng vai trò chính trong vảy nến và viêm khớp, IL-17C góp phần vào viêm da và viêm phổi, IL-17E thúc đẩy dị ứng đường hô hấp. Việc hiểu rõ phân loại giúp phát triển liệu pháp nhắm đích chính xác hơn.

Cấu trúc phân tử và isoforms

IL-17A và IL-17F có kích thước khoảng 150–158 amino acid, với nửa đầu chứa vùng tín hiệu (signal peptide) và phần lớn chuỗi có cấu trúc β-sandwich gồm ba khối β, liên kết bởi hai cầu nối disulfide. Sau khi cắt tín hiệu, phần ngoại bào của IL-17 dimer hóa qua vùng tương tác bên, tạo cấu trúc hoạt động với ái lực cao đối với thụ thể IL-17RA.

Các isoform IL-17B, C, D và E có cấu trúc tương tự nhưng có thêm hoặc bớt một số vòng β, dẫn đến khác biệt về ổ liên kết thụ thể. Ví dụ IL-17E (IL-25) có một đoạn vòng dài hơn giúp nó gắn chủ yếu vào IL-17RB, kích hoạt con đường STAT5 và thúc đẩy sản xuất IL-4/5/13.

Isoform	Kích thước (aa)	Đích thụ thể	Chức năng chính
IL-17A	155	IL-17RA/RC	Viêm tiền viêm, thu hút bạch cầu trung tính
IL-17F	160	IL-17RA/RC	Viêm niêm mạc, bảo vệ vi khuẩn ngoại lai
IL-17C	198	IL-17RE/RA	Viêm da, viêm phổi
IL-17E (IL-25)	177	IL-17RB/RA	Kích thích phản ứng Th2, dị ứng

Thụ thể và cơ chế tín hiệu

Thụ thể IL-17R là họ các phân tử màng gồm IL-17RA đến IL-17RE, thường hoạt động theo cặp. IL-17A/F gắn IL-17RA hợp nhất với IL-17RC, khởi động tín hiệu qua adaptor Act1 (NF-κB activator 1) và TRAF6, dẫn đến kích hoạt NF-κB, MAPK (ERK, p38, JNK) và C/EBPβ/δ để tăng tổng hợp cytokine tiền viêm như IL-6, TNF-α, chemokine CXCL1/2.

Cơ chế truyền tín hiệu đặc trưng bằng việc Act1 liên kết qua SEFIR domain với IL-17RA, sau đó tuyển dụng TRAF ubiquitin ligase để kích hoạt IKK complex, giải phóng NF-κB vào nhân. Đồng thời, MAPK pathways kích thích biểu hiện COX-2 và iNOS tại tế bào biểu mô và tế bào nội mô, thúc đẩy đáp ứng tế bào viêm nhanh và mạnh.

• IL-17RA: phân bố rộng, liên kết nhiều isoform IL-17.
• IL-17RC: đặc hiệu IL-17A/F, gia tăng ái lực khi dimer với RA.
• Act1/TRAF6: trung gian tín hiệu, đỉnh điểm NF-κB activation.

Nguồn gốc tế bào sản xuất IL-17

Tế bào T Th17 là thành phần chủ đạo sản xuất IL-17A/F, phát triển từ tế bào T CD4⁺ dưới tác động phối hợp IL-6, TGF-β và IL-23. Yếu tố phiên mã RORγt đóng vai trò trung tâm trong quá trình biệt hóa Th17, phối hợp với STAT3 để kích hoạt biểu hiện IL-17.

Innate lymphoid cells nhóm 3 (ILC3) cũng nhanh chóng tiết IL-17 trong giai đoạn sớm của nhiễm khuẩn niêm mạc. Tế bào γδ T và tế bào NKT có khả năng sản xuất IL-17 độc lập kháng nguyên, hỗ trợ bảo vệ đường hô hấp và tiêu hóa ngay từ pha đầu của đáp ứng miễn dịch bẩm sinh.

• Th17: nguồn chính, tham gia viêm mạn tính và tự miễn.
• ILC3: phản ứng cấp, bảo vệ niêm mạc ruột và phổi.
• γδ T: miễn dịch nhanh, sản xuất IL-17 ngay khi nhận diện stress.

Đại thực bào và tế bào mast ít khi sản xuất IL-17, nhưng có thể gián tiếp kích thích sản xuất qua IL-23 và IL-1β trong vi môi trường viêm, tạo thành vòng phản hồi dương tính duy trì mức IL-17 cao trong bệnh lý như vảy nến và viêm ruột mạn.

Vai trò sinh học và chức năng miễn dịch

IL-17A và IL-17F kích thích tế bào biểu mô, nội mô và nguyên bào sợi sản xuất các yếu tố khởi động đáp ứng viêm như G-CSF, GM-CSF, IL-6 và chemokine CXCL1, CXCL2, CXCL8, thu hút và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại ổ viêm. Sự kết hợp giữa cytokine và chemokine này tạo thành pha phản ứng cấp, giúp loại trừ vi khuẩn, nấm và ký sinh trùng ngoại lai trên bề mặt niêm mạc.

Các cytokine IL-17 còn tăng cường biểu hiện các protein kháng khuẩn (antimicrobial peptides) như β-defensin, cathelicidin trong tế bào biểu mô da và đường hô hấp, nâng cao chức năng hàng rào bảo vệ bề mặt. Đặc biệt, IL-17C và IL-17E góp phần gia tăng sản xuất mucin và chất nhầy bảo vệ đường hô hấp, đồng thời điều hòa cân bằng hệ vi sinh vật tại niêm mạc.

IL-17 cũng tham gia điều hòa chuyển hóa xương: kích thích nguyên bào hủy xương qua RANKL, góp phần vào quá trình tái cấu trúc xương trong viêm khớp dạng thấp. Mức IL-17 tăng cao đặc biệt tại khớp bị viêm biểu thị vai trò quan trọng của IL-17 trong cơ chế hủy xương viêm.

IL-17 trong bệnh lý tự miễn và viêm mạn tính

Trong bệnh vảy nến, IL-17A và IL-17F tăng đột biến tại lớp biểu bì, kích thích tế bào keratinocyte tăng sinh quá mức và sản sinh IL-23, tạo vòng phản hồi dương tính duy trì viêm mạn. Thử nghiệm lâm sàng cho thấy mức IL-17 trong huyết thanh tỷ lệ thuận với chỉ số PASI (Psoriasis Area Severity Index).

Viêm khớp dạng thấp: IL-17 thúc đẩy nguyên bào hủy xương và biểu mô khớp sản xuất metalloproteinases (MMPs), phân hủy mô sụn. Sự cộng hưởng giữa IL-17 và TNF-α tạo ra đáp ứng viêm tăng sinh, dẫn đến biến dạng khớp và giảm chức năng vận động.

Trong bệnh viêm đường ruột mạn (IBD), đặc biệt là bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, IL-17E (IL-25) và IL-17C điều hòa ngược mô phản ứng viêm niêm mạc. Mức IL-17 tăng cao trong mô ruột liên quan đến tổn thương cấu trúc và tăng tính thấm màng ruột, thúc đẩy nguy cơ nhiễm trùng cơ hội.

Liệu pháp nhắm vào IL-17

Kháng thể đơn dòng chống IL-17A như secukinumab và ixekizumab đã được FDA phê duyệt cho điều trị vảy nến và viêm khớp vảy nến, giảm trung bình 80% diện tích tổn thương sau 12 tuần (FDA Drug Approvals). Brodalumab, kháng IL-17RA, ngăn cả tín hiệu IL-17A, IL-17F và IL-17E, cho hiệu quả vượt trội nhưng cần theo dõi nguy cơ trầm cảm.

Liệu pháp small-molecule ức chế RORγt – yếu tố phiên mã chính điều hòa IL-17 ở Th17 – đang trong giai đoạn thử nghiệm. Các hợp chất như VTP-43742 (Novartis) ức chế biểu hiện IL-17A/F và IL-22, hứa hẹn điều trị viêm mạn mà không ảnh hưởng đến chức năng miễn dịch bẩm sinh.

• Secukinumab: 150–300 mg tiêm dưới da mỗi tháng.
• Ixekizumab: 160 mg tải đầu, sau đó 80 mg mỗi 2–4 tuần.
• Brodalumab: 210 mg mỗi 2 tuần, ưu tiên bệnh nặng kháng trị.

Phương pháp phát hiện và định lượng IL-17

ELISA là phương pháp phổ biến nhất để đo nồng độ IL-17A/F trong huyết thanh, với độ nhạy <0,5 pg/mL. Cytometric Bead Array (CBA) cho phép định lượng đồng thời nhiều cytokine, hữu ích trong nghiên cứu đa chiều đáp ứng viêm.

RT-qPCR được sử dụng để đánh giá biểu hiện mRNA IL17A, IL17F và RORC trong tế bào nuôi cấy hoặc mẫu mô, sử dụng primer đặc hiệu. Giá trị biểu hiện tương đối tính theo phương pháp 2^−ΔΔCt đối chiếu với gene nội chuẩn GAPDH.

Phương pháp	Ưu điểm	Hạn chế
ELISA	Đơn giản, độ nhạy cao	Chỉ một cytokine mỗi lần
CBA	Đa phân tử, tiết kiệm mẫu	Yêu cầu máy flow cytometer
RT-qPCR	Đo mRNA, phản hồi sớm	Không đo protein, phụ thuộc chất lượng RNA

Điều hòa biểu hiện IL-17

Yếu tố phiên mã RORγt hợp tác với STAT3 và BATF gắn lên promoter IL17A/F để kích hoạt biểu hiện. IL-23 làm tăng ổn định RORγt và thúc đẩy Th17 trưởng thành; ngược lại IL-10 và TGF-β1 qua Smad3 ức chế RORγt, giảm sản xuất IL-17.

MicroRNA như miR-10a, miR-20b gắn lên vùng 3′UTR của IL17A, làm giảm ổn định mRNA và giảm biểu hiện protein. Đột biến hoặc điều chỉnh epigenetic tại locus Il17a/f ảnh hưởng mức sản xuất IL-17, mở ra hướng điều trị gen.

Hướng nghiên cứu và ứng dụng tương lai

Ứng dụng single-cell RNA-seq giúp phân tích đa dạng tế bào Th17 và ILC3 trong mô người, xác định tiểu phân nhóm mới liên quan phản ứng viêm mạn. Spatial transcriptomics kết hợp hình ảnh mô học cung cấp bản đồ IL-17 tại vi môi trường, hỗ trợ phát triển liệu pháp nhắm vùng tổn thương.

Công nghệ CRISPR/Cas9 nhắm chỉnh sửa enhancer Il17a/f đang trong giai đoạn in vitro, điều chỉnh trực tiếp biểu hiện IL-17 mà không ảnh hưởng gen lân cận. AI và học sâu trên dữ liệu lâm sàng dự báo đáp ứng liệu pháp kháng IL-17, cá thể hóa điều trị tối ưu.

Thử nghiệm lâm sàng tương lai tập trung vào small-molecule kết hợp kháng thể đôi (bispecific antibody) nhắm IL-17A/F, dự kiến nâng cao hiệu quả và giảm tác dụng phụ so với kháng thể đơn dòng hiện có.

Tài liệu tham khảo

• Gaffen, S.L., et al. The IL-17 cytokine family and its role in immunity. Immunity. 2014;50(4):892–906. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.04.012
• McGeachy, M.J. & Cua, D.J. Th17 cell differentiation: the long and winding road. Immunity. 2008;28(4):445–453. DOI: 10.1016/j.immuni.2008.03.004
• Leonardi, C.L., et al. Ixekizumab versus etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis. N Engl J Med. 2012;366(4):335–344. DOI: 10.1056/NEJMoa1109017
• Becher, B., et al. Targeting IL-17 and IL-23 in immune-mediated diseases. Nat Rev Drug Discov. 2021;20(1):3–20. DOI: 10.1038/s41573-020-00092-0
• NCBI Gene. IL17A interleukin 17A [Homo sapiens]. NCBI; truy cập 2025. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3605